Iniciou sua carreira em novelas aos 18 anos, na primeira versão de Ti Ti Ti (1985), de Cassiano Gabus Mendes, com Luiz Gustavo, Reginaldo Faria e Malu Mader em sua segunda novela. No mesmo ano, por meio de testes, fez seu primeiro filme como protagonista, A cor do seu destino (1986), de Jorge Duran, um drama sobre os exilados chilenos durante o governo de Salvador Allende. No ano seguinte, estrelou o filme Um trem para as estrelas (1987), com direção de Cacá Diegues, famoso diretor de Bye Bye Brasil e Xica da Silva. Depois protagonizou o filme Dedé Mamata (1987).
Seu primeiro grande sucesso foi na minissérie Desejo, de Glória Perez. A trama baseava-se na história real do assassino confesso do importante escritor brasileiro Euclides da Cunha, interpretado por Tarcísio Meira. Guilherme viveu o personagem Dilermando de Assis, amante da esposa de Euclides, estrelada por Vera Fischer, que mata, além do escritor, o filho do casal, vinte anos depois.
Dentre as mais de vinte novelas e séries em que participou na TV, também se destacou como Marcos em Mulheres de Areia (1993), personagem que vivia o conflito entre o amor das gêmeas Ruth e Raquel (Glória Pires), e Rei em Bebê a Bordo (1988), lançando a moda da bandana na época. Também em 1988, foi Aderbal, na minissérie adaptada do clássico O Pagador de Promessas.
Foi principalmente como o vilão Alexandre Toledo, de A Viagem (1994), trama espírita de Ivani Ribeiro, que o ator ficou gravado na memória da teledramaturgia brasileira. Batendo recordes de audiência, nos últimos 25 anos a novela já foi reprisada quatro vezes, duas em Vale a Pena Ver de Novo e duas no canal Viva.
